Quản lý thuyên tắc huyết khối trong bệnh tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm

Karl J. D’Silva, MD. January 22, 2024

Huyết khối là biến chứng phổ biến và đe dọa tính mạng nhất ở bệnh nhân tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH). Một phần ba số bệnh nhân mắc PNH gặp phải ít nhất một biến cố thuyên tắc huyết khối trong quá trình mắc bệnh, trong đó huyết khối là nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất, chiếm tới 50% tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân không được điều trị.^[1,2,3] PNH là một rối loạn huyết học hiếm gặp, có khả năng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi thiếu máu tán huyết do bổ thể do sự phát triển vô tính của tế bào gốc mang đột biến PIGA soma.^[4] Kết quả là tan máu nội mạch có thể dẫn đến mệt mỏi, khó thở, tiểu huyết sắc tố, đau bụng, khó nuốt và rối loạn cương dương. Huyết khối ở PNH có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào; mặc dù phổ biến hơn là tĩnh mạch (80%-85%), nó có thể là động mạch (15%-20%).^[5] Các nghiên cứu hồi cứu nhấn mạnh vị trí phổ biến nhất của huyết khối là gan, chiếm khoảng 40% các trường hợp huyết khối, với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. ^[6,7] Nguy cơ huyết khối não cao, biểu hiện các triệu chứng thần kinh như nhức đầu, nôn mửa, co giật và thay đổi ý thức. Bất kỳ bệnh nhân PNH nào có triệu chứng thần kinh nên được chẩn đoán hình ảnh khẩn cấp, chẳng hạn như chụp cộng hưởng từ tĩnh mạch.^[8] Trong một phân tích tổng hợp của ba thử nghiệm PNH quan trọng, vị trí huyết khối phổ biến nhất là tĩnh mạch sâu, chiếm 33% các biến cố, tiếp theo là các biến cố ở mạc treo ở mức 18% và các biến cố ở gan ở mức 16%.^[9]

Những biện pháp can thiệp nào được khuyến nghị cho những bệnh nhân bị huyết khối này?

Đối với những bệnh nhân gặp biến cố thuyên tắc huyết khối, có thể cần phải sử dụng thuốc chống đông máu, chẳng hạn như thuốc ức chế vitamin K (warfarin) hoặc thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp (DOAC) như rivaroxaban hoặc apixaban, và/hoặc liệu pháp tiêu huyết khối trong trường hợp các biến cố đe dọa tính mạng.^{[10 ,11]} Điều đáng nói là đối với những bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng, số lượng tiểu cầu < 50.000/µL, có thể cần phải truyền tiểu cầu. Cơ chế sinh lý bệnh hiện được cho là bao gồm kích hoạt tiểu cầu, tan máu qua trung gian bổ thể, suy giảm sinh khả dụng oxit nitric, suy giảm hệ thống tiêu sợi huyết và các chất trung gian gây viêm.^[12] Do đó, các chất ức chế bổ sung nhắm vào bổ thể cuối cùng, chẳng hạn như eculizumab và ravulizumab, là lựa chọn điều trị cho PNH. Đối với bệnh nhân mắc PNH và biến cố thuyên tắc huyết khối cấp tính, các hướng dẫn khuyến nghị dùng thuốc chống đông máu cộng với điều trị bằng thuốc ức chế bổ thể thay vì chỉ dùng thuốc chống đông máu.^[9,13,14] Khi chúng ta đang thảo luận về huyết khối như một biểu hiện ban đầu, các bác sĩ lâm sàng nên xem xét xét nghiệm PNH bằng phương pháp tế bào học dòng chảy ở những bệnh nhân bị huyết khối không rõ nguyên nhân và ở những người còn trẻ, có huyết khối ở một vị trí bất thường, có bằng chứng về tan máu hoặc bị giảm tế bào chất.^[15,16]

Vì vậy, tất cả bệnh nhân PNH có nên dùng thuốc ức chế C5 không?

Đúng. Bệnh nhân PNH có nguy cơ cao bị huyết khối tắc mạch và tăng huyết áp phổi, có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao. Eculizumab đã cách mạng hóa việc chăm sóc bệnh nhân ở PNH, cải thiện đáng kể tuổi thọ và giảm các biến chứng lâu dài.^[17,18,19] Huyết khối vẫn là một nguy cơ, ngay cả ở những bệnh nhân được điều trị bằng eculizumab, đặc biệt là vào thời điểm tan máu đột ngột do nhiễm trùng.^[20]

Khi nào bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc điều trị bằng thuốc chống đông dự phòng ở bệnh nhân PNH?

Đối với những bệnh nhân có PNH được kiểm soát tốt bằng thuốc ức chế bổ sung – nghĩa là, với lactate dehydrogenase < 1,5 x giới hạn trên của mức bình thường – không có yếu tố nguy cơ huyết khối nào khác, chúng tôi thường chống đông máu trong 3-6 tháng. Ngừng dùng thuốc chống đông máu sau 3-6 tháng sẽ làm giảm nguy cơ chảy máu và biến chứng giảm tiểu cầu.^[10,21,22] Đối với những bệnh nhân bị huyết khối trong khi được điều trị đầy đủ bằng thuốc ức chế C5, chúng tôi thường dùng thuốc chống đông máu vô thời hạn.^[20] Mặt khác, đối với những bệnh nhân mắc PNH không có biến cố huyết khối hiện tại hoặc trước đó và không có tình trạng bệnh huyết khối trầm trọng hơn, chẳng hạn như nhập viện hoặc mang thai, chúng tôi khuyên bạn không nên điều trị bằng thuốc chống đông máu dự phòng, dựa trên việc thiếu bằng chứng chất lượng cao.^{[21, 22]} Điều trị chống đông máu có thể bao gồm thuốc ức chế vitamin K hoặc DOAC, mặc dù một nghiên cứu năm 2023 cho thấy DOAC có thể ngăn ngừa huyết khối tĩnh mạch với cái giá là tăng nguy cơ chảy máu. Một số người nói rằng việc sử dụng DOAC trong PNH là “vùng không có bằng chứng”.

Chúng ta có thể mong đợi những bước phát triển mới nào trong quản lý PNH trong tương lai gần?

Một peptide pegylat hóa mới, được gọi là pegcetacoplan,^[23,24] đã được phê duyệt vào tháng 11 năm 2023 dưới dạng dụng cụ tự tiêm dùng một lần để bệnh nhân hoặc người chăm sóc sử dụng. Nó có thể ức chế cả tan máu nội mạch và ngoại mạch ở người lớn mắc PNH. Chống chỉ định bao gồm nhiễm trùng nặng và FDA đã ban hành nhãn cảnh báo đóng hộp về nguy cơ nhiễm trùng não mô cầu. Vào tháng 12 năm 2023, iptacopan,^[25,26,27] một chất ức chế yếu tố B đường uống cũng đã nhận được sự chấp thuận của FDA để quản lý PNH tan máu ở bệnh nhân dùng thuốc cũng đã nhận được sự chấp thuận của FDA để quản lý PNH tan máu ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế C5. Một chất ức chế bổ sung khác đang chờ phê duyệt là danicopan, một chất ức chế yếu tố D đường uống. Các chất ức chế bổ sung tiềm năng khác trong các giai đoạn phát triển khác nhau bao gồm kháng thể đơn dòng, chất ức chế peptide, chất ức chế phân tử nhỏ và thụ thể mồi nhử.^[29,30,31]

Nguồn: Q&A: Thromboembolism in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (medscape.com)

Tài liệu tham khảo:

1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie J V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. Source
2. Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA. Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol. 2004;126:133-138. Source
3. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996;348:573-577. Source
4. Hu R, Mukhina GL, Piantadosi S, Barber JP, Jones RJ, Brodsky RA. PIG-A mutations in normal hematopoiesis. Blood. 2005;105:3848-3854. Source
5. Schrezenmeier H, Röth A, Araten DJ, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020;99:1505-1514. Source
6. Chatzileontiadou S, Hatjiharissi E, Angelopoulou M, et al. Thromboembolic events in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): Real world data of a Greek nationwide multicenter retrospective study. Front Oncol. 2023;13. Source
7. Hoekstra J, Leebeek FWG, Plessier A, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in Budd-Chiari Syndrome: Findings from a cohort study. J Hepatol. 2009;51:696-706. Source
8. Patriquin CJ, Kiss T, Caplan S, et al. How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry. Eur J Haematol. 2019;102:36-52. Source
9. Hillmen P, Muus P, Dührsen U, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110:4123-4128. Source
10. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013;121:4985-4996. Source
11. Dragoni F, Chiarotti F, Lombardi L, Iori AP, Cafolla A. Anticoagulant therapy with rivaroxaban in a young patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Clin Case Rep. 2015;3:790-792. Source
12. Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, Sarda SP, Shammo JM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: role of the complement system, pathogenesis, and pathophysiology. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(12-b Suppl):S3-S8. Source
13. Parker C. Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Lancet. 2009;373:759-767. Source
14. Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133:530-539. Source
15. Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2010;78B:211-230. Source
16. Young NS, Maciejewski JP, Sloand E, et al. The relationship of aplastic anemia and PNH. Int J Hematol. 2002;76(S2):168-172. Source
17. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111:1840-1847. Source
18. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355:1233-1243. Source
19. Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood. 2019;133:540-549. Source
20. Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough hemolysis in PNH with proximal or terminal complement inhibition. N Engl J Med. 2022;387:160-166. Source
21. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2021;137:1304-1309. Source
22. Patriquin CJ, Kiss T, Caplan S, et al. How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry. Eur J Haematol. 2019;102:36-52. Source
23. Wong RSM, Pullon HWH, Amine I, et al. Inhibition of C3 with pegcetacoplan results in normalization of hemolysis markers in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Ann Hematol. 2022;101:1971-1986. Source
24. Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384:1028-1037. Source
25. Peffault de Latour R, Roeth A, Kulasekararaj A, et al. Oral monotherapy with iptacopan, a proximal complement inhibitor of factor B, has superior efficacy to intravenous terminal complement inhibition with standard of care eculizumab or ravulizumab and favorable safety in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and residual anemia: results from the randomized, active-comparator-controlled, open-label, multicenter, phase III Apply-PNH study. Blood. 2022;140(Supplement 2):LBA-2-LBA-2. Source
26. Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8:e344-e354. Source
27. Peffault de Latour R, Han B, Maciejewski JP, et al. P774: Substantial increases in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) red blood cell clone size with oral iptacopan monotherapy confirms control of hemolysis in complement inhibitor-naïve PNH patients. Hemasphere. 2023;7(S3):e033868c. Source
28. Wook Lee J, Griffin M, Seok Kim J, et al. P771: Patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and clinically significant extravascular hemolysis on ravulizumab/eculizumab showed hemoglobin response superiority with add-on danicopan vs placebo. Hemasphere. 2023;7(S3):e777903c. Source
29. Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement treatment for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: time for proximal complement inhibition? A position paper from the SAAWP of the EBMT. Front Immunol. 2019;10. Source
30. Browett PJ, Kulasekararaj A, Notaro R, et al. Vemircopan (ALXN2050) monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: interim data from a phase 2 open-label proof-of-concept study. Blood. 2022;140(Suppl 1):717-719. Source
31. McDonald A, Malherbe JLR, Kulasekararaj A, et al. P825: Factor D inhibition with oral BCX9930 monotherapy leads to sustained control of hemolysis and symptoms over 48 weeks in subjects with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naïve to C5 inhibitors. Hemasphere. 2022;6:719-720. Source